進藤 智彦¹, 江口 久美子¹, 門間 雄斗¹, 金井 浩², 安田 聡¹, 下川 宏明^{1, 3}

Tomohiko SHINDO¹, Kumiko EGUCHI¹, Yuto MONMA¹, Hiroshi KANAI², Satoshi YASUDA¹, Hiroaki SHIMOKAWA^{1, 3}

¹東北大学大学院医学系研究科循環器, ²東北大学大学院医工学研究科計測・診断医工学, ³国際医療福祉大学大学院

¹Department of Cardiovascular Medicine, Tohoku University Graduate School of Medicine, ²Division of Biomedical Measurements and Diagnostics, Graduate School of Biomedical Engineering, Tohoku University, ³Graduate School, International University of Health and Welfare

キーワード : alzheimer’s disease, dementia, low-intensity pulsed ultrasound, nitric oxide synthase, vascular endothelial growth factor

目的：我々はこれまでに，アルツハイマー病（Alzheimer’s disease：AD）マウスモデルにおいて，内皮型一酸化窒素合成酵素（endothelial nitric oxide synthase：eNOS）の発現を亢進させることにより認知機能低下を改善する低出力パルス波超音波（low-intensity pulsed ultrasound：LIPUS）治療を開発した．さらに無作為化二重盲検プラセボ対照パイロット試験により，全脳LIPUS治療が安全であり，早期AD患者における認知機能低下を抑制する傾向があることを示した．本稿では，全脳LIPUS治療のヒトへの応用に向けてパイロット試験に先立って実施した基礎実験の結果を報告する．方法：まず，ヒト側頭骨を用いて骨密度・骨厚と超音波透過率との関係を検討した．次に，得られた超音波透過率の結果を踏まえ，超音波周波数，デューティサイクル，音圧を変化させたときの血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor：VEGF），線維芽細胞増殖因子2（fibroblast growth factor 2：FGF2），およびeNOSのmRNA発現応答を解析した．結果：骨厚と透過率との間には有意な相関が認められた（1.0MHz，P <0.001）一方，骨密度と透過率との間には有意な相関は認められなかった（1.0MHz，P=0.421）．周波数0.5MHzでは，最適なデューティサイクルは20％以下と考えられた．組織内振幅が0.05～0.5MPaの範囲では，VEGF，FGF2，eNOSの発現はいずれもLIPUSによって有意に亢進した．以上より，ヒト脳に対するLIPUS治療の必要条件は，プローブ直下音圧1.3MPa（組織内振幅0.15 MPa），デューティサイクル5％，周波数0.5MHzであると特定された．結論：AD患者に対するLIPUS治療の最適な照射条件を同定することに成功した．

Purpose: We previously developed a novel therapy with low-intensity pulsed ultrasound （LIPUS） that ameliorates cognitive decline through upregulation of endothelial nitric oxide synthase （eNOS） in mouse models of Alzheimer’s disease （AD）. In a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot trial, we demonstrated that whole-brain LIPUS therapy is safe and tends to suppress the cognitive decline in early AD patients. We herein report the findings of our basic experiments that we performed for the pilot trial in order to apply whole-brain LIPUS therapy to humans, as well. Methods: First, we examined the relationship between bone density/thickness and ultrasound transmittance using human temporal bone. Next, based on the results of ultrasound transmittance, we further examined mRNA expression of VEGF, FGF2, and eNOS in response to variable ultrasound frequencies, duty cycles, and sound pressures. Results: There was a significant correlation between bone thickness and transmittance （1.0 MHz, P < 0.001）, while there was no significant correlation between bone density and transmittance （1.0 MHz, P = 0.421）. At a frequency of 0.5 MHz, the optimum duty cycle was considered to be up to 20％. When the tissue amplitude was in the range of 0.05–0.5 MPa, VEGF, FGF2, and eNOS were significantly upregulated by LIPUS. Thus, the conditions necessary for LIPUS therapy for the human brain were identified as sound pressure just below the probe 1.3 MPa （tissue amplitude 0.15 MPa）, duty cycle 5％, and frequency 0.5 MHz. Conclusion: We successfully identified the optimal treatment conditions for LIPUS therapy for patients with AD.